Sanjay en Craig is het verhaal over een avontuurlijke 12-jarige jongen die de waarheid uit een oud gezegde bewijst: Er is niets dat je niet kan bereiken (of kapot kan maken in dit geval) zo lang je beste vriend een pratende slang is. In het wilde leven van een wijk buiten de stad, beleven Sanjay en Craig epische, door kind-geïnspireerde avonturen, van het zoeken naar de perfecte fietsstunt tot het uitvoeren van 's werelds eerste biltransplantatie. Het enige dat Sanjay en Craig zo nu en dan in de weg staat is hun losgeslagen buurman met een slangenfobie die altijd op het punt staat te ontdekken dat Craig kan praten.