Chuck scopre che le pillole assunte da Lily non servono a curare il cancro e, insieme a Jenny, chiede a Blair di aiutarli a indagare sulla dottoressa che gliele prescrive, ma la ragazza rifiuta perché ha il suo primo appuntamento con Cameron. Intanto, Hollande dice a Lily che Rufus è andato a letto con lei, ma l'uomo sostiene che sia una bugia: volendo vederci chiaro, Nate, Dan e Blair si alleano, scoprendo che Hollande è la stessa dottoressa che prescrive le medicine a Lily. Senza coinvolgere Serena, i cinque uniscono le forze alla festa della biblioteca, dove minacciano Hollande di farla radiare dall'albo dei medici se non dirà la verità: la donna confessa allora di aver prescritto le pillole sbagliate a Lily perché glielo ha chiesto William, al quale doveva un favore. Il gruppo deduce, quindi, che Lily sia guarita dal cancro e che William abbia mentito per mettersi in luce agli occhi della donna come suo salvatore, curandola nuovamente. Jenny, però, volendo tornare a una vita normale, informa il padre di Serena, permettendo all'uomo di scappare e non farsi arrestare dalla polizia. Arrabbiata con Nate per aver complottato contro suo padre, Serena si riavvicina a Dan, mentre Chuck dà un ultimatum a Blair: se il giorno dopo lei non si presenterà a un appuntamento alle sette in cima all'Empire State Building, lui saprà di averla persa per sempre.